点击右上角
微信好友
朋友圈
请使用浏览器分享功能进行分享
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
对话丨花海：低谷永不言弃，巅峰享受荣誉******
中新网北京2月2日电(记者 王昊)花海捧着属于自己的又一座年度最佳选手奖杯，在台上条理清晰地发表着获奖感言。在KPL年度颁奖礼上，他以这样圆满的姿态告别2022年。
过去的一年，是属于花海的一年；即将到来的新赛季，同样令人期待。用花海的话说，21岁的他“还能打”，特别是处在一个“互相信任”的团队中。
“我还不老，我还能打”
把时间拨回到去年12月，花海和队友们正征战王者荣耀世界冠军杯。这是王者荣耀赛事体系中最为重要的比赛，对于2022赛季发挥出色的eStarPro来说，自然不愿让冠军旁落。
花海真名叫做罗思源，21岁的他依旧年轻，但在KPL打野位中已经算是一名老将。以天才之姿出道，也经历过挫折，如今的花海正值巅峰。果然，决赛中他发挥出色，在帮助队伍夺冠的同时，自己摘得FMVP。
赛后接受采访，花海说：“我还不老，我还能打。”上赛季的比赛中，他遇到了很多年轻选手，但花海依旧是笑到最后的人。他所说的“老”，跟自己的状态无关。
王者荣耀世界冠军杯上令人惊艳的“澜”将获得独一无二的冠军皮肤，这是花海的招牌英雄。如果当下选择一个英雄代表自己，花海的答案是“澜”，因为其一击必杀的特质很适合他。
图片来源：KPL王者荣耀职业联赛官博在王者荣耀的故事背景里，“澜”是令人胆寒的刺客。正如比赛中的花海，找准时机收割战场，出众的嗅觉帮助他成为KPL第一打野。
花海介绍，自己操作主要依靠直觉，“绕后的时候要卡视野，注意对面的视野布置就是练习的东西。”
和赛场上的风格不同，被问及“是否因操作更好所以更敢打”时，花海却很谦虚：“其实职业选手的操作都很好。”
看起来，21岁的花海并未显出所谓“老将”的疲态，反而拥有更稳定成熟的心态。这份自信来自于刻苦的训练，来自于赛场的表现，也来自于挫折的磨砺。
图片来源：KPL王者荣耀职业联赛官博“不可能有人一直赢”
花海选择将FMVP皮肤给“澜”，除了因为赛场上的契合，还有赛场外的陪伴。“在我低谷的时候，这个英雄刚出来，当时我一直在玩。”他回忆道。
花海所说的低谷，出现在2020年。
2019是花海亮相KPL的第一年。在此之前，他随FTD战队四处征战，遗憾的是，这支队伍一直未能获得参加KPL的资格。
那时的花海，打过中路、边路、打野，他并不在聚光灯下。但正是这段岁月的积累，使得登上KPL舞台的花海立刻吸引来无数关注。
花海。受访者供图2019年春季赛，花海在自己的KPL首秀中斩获“五杀”。那一年，eStarPro夺得KPL春季赛冠军、王者荣耀世界冠军杯冠军。但在次年，他们的成绩出现了明显下滑。
花海回忆，2019年夺冠算是队伍的巅峰，但低谷来得很快。“带来的感觉就是我可以享受荣誉，但是自己也能接受失败。因为电竞就是非常残酷的东西，不可能有人一直赢。”
客观来说，虽然2020赛季eStarPro处于低谷，但花海的状态不错，也并未因此对自己产生怀疑。“当时我承担的东西不是很多，主要还是做好自己就行了，也没有想太多。”
坦然的心态加之不懈的努力，成就了今天的花海。他希望更多人通过自己了解电竞、热爱电竞，希望自己展现给大众的是“热血、积极、努力、永不言弃”的形象。
花海。受访者供图“团队意味着互相信任”
如今的eStarPro早已走出低谷，坦然、花海、清融、易峥、子阳，这五人组在组建成功后已经取得了五冠。2022年KPL年度颁奖礼上，eStarPro全员入选了最佳阵容。
花海是eStarPro的队长，在他眼中，每个队友都很让人省心。“游戏里和生活中，大家性格都特别好，也都很自律。”
尽管2022年全年成绩优异，但eStarPro也曾遇到过困难。春季赛常规赛第三轮，队伍的状态有些起伏。
花海说，那时候季后赛快来了，心里比较忐忑。最终5个人坐下来，坦诚地分享了各自的想法，把问题说开。这次推心置腹的交流后，队伍重新走上正轨。
图片来源：KPL王者荣耀职业联赛官博在花海眼中，团队一词意味着“互相信任”。
因为生活、训练、比赛都在一起，花海能发现队友性格中的另一面。他说，坦然虽然不太爱说话，但心里面装着兄弟们；易峥表现得很开朗，内心会照顾到每个人，他的抗压能力在游戏内外都很强。
“清融是非常年轻、状态非常好的职业选手，操作拉满。子阳稳重、想赢，敢于把他的指挥思路与想法，以及哪些地方没做好去跟大家积极沟通。”花海说。
花海。受访者供图谈及新赛季，花海说，春季赛的目标就是冠军。“春季赛是短期目标，赛季是长期的，要先把短期的做好。”
如同他的职业生涯，花海总希望先把眼前的事做到最好。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
网信快3地图 |
)